Фирелбин в Краснознаменскe

Фирелбин

Винорелбин (Vinorelbinum)

противоопухолевое средство - алкалоид, противоопухолевые средства - алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества, алкалоиды барвинка и их аналоги

Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость.

L01CA04. Винорелбин

1 мл содержит: действующее вещество: винорелбина тартрат 13,85 мг в пересчете на винорелбин 10,00 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1,00 мл.

немелкоклеточный рак легкого;

распространенный рак молочной железы;

гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата;

исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;

исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;

инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;

совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;

при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия";

у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).

Беременность

Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.

Препарат противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Вводить строго внутривенно.

Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено! Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций. Приготовленный раствор вводят в виде 6-10 минутной инфузии.

Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.

Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

Режим монотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю.

Режим комбинированной химиотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2, но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают до восстановления их исходного количества.

Особые группы пациентов

- Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.

- Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Препарат противопоказан у детей.

- Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

- Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата при применении у пациентов данной группы.

Методы применения и принцип действия: :

Инструкции по введению раствора для инфузий

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Подготовка к введению и введение препарата должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук.

Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.

При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.

Хранение готового раствора для инфузий

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 град.С до 8 град.С в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях). Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебнопрофилактического учреждения.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10), нечасто (больше или равно1/1 000 и <1/100), редко (больше или равно1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

-------------------------------T-------------------------------¬
¦Частота возникновения         ¦Нежелательные реакции          ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Инфекционные и паразитарные заболевания                       ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Часто                         ¦бактериальные, вирусные и      ¦
¦                              ¦грибковые инфекции различных   ¦
¦                              ¦локализаций (респираторные,    ¦
¦                              ¦гастроинтестинальные,          ¦
¦                              ¦мочевыводящих путей), от       ¦
¦                              ¦умеренной до средней степени   ¦
¦                              ¦тяжести, обычно обратимые при  ¦
¦                              ¦соответствующем лечении        ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нечасто                       ¦тяжелый сепсис с органной      ¦
¦                              ¦недостаточностью; септицемия   ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Очень редко                   ¦осложненная септицемия (в      ¦
¦                              ¦некоторых случаях - с летальным¦
¦                              ¦исходом)                       ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦нейтропенический сепсис        ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы            ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦миелосупрессия, приводящая в   ¦
¦                              ¦основном к нейтропении         ¦
¦                              ¦(является обратимой, количество¦
¦                              ¦нейтрофилов восстанавливается в¦
¦                              ¦течение 5-7 дней, не           ¦
¦                              ¦кумулятивна); анемия           ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Часто                         ¦тромбоцитопения                ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦фебрильная нейтропения;        ¦
¦                              ¦панцитопения                   ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны иммунной системы                         ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦системные аллергические реакции¦
¦                              ¦(анафилаксия, анафилактический ¦
¦                              ¦шок или реакции                ¦
¦                              ¦анафилактоидного типа)         ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны эндокринной системы                      ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦синдром неадекватной секреции  ¦
¦                              ¦антидиуретического гормона     ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания                 ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Редко                         ¦тяжелая гипонатриемия          ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦анорексия                      ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны нервной системы                          ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦неврологические нарушения,     ¦
¦                              ¦включая снижение или потерю    ¦
¦                              ¦сухожильных рефлексов.         ¦
¦                              ¦Сообщалось о развитии слабости ¦
¦                              ¦нижних конечностей при         ¦
¦                              ¦длительном проведении          ¦
¦                              ¦химиотерапии                   ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нечасто                       ¦тяжелые парестезии с сенсорными¦
¦                              ¦и моторными симптомами, обычно ¦
¦                              ¦обратимые                      ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны сердца                                   ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Редко                         ¦ишемическая болезнь сердца     ¦
¦                              ¦(стенокардия, инфаркт миокарда,¦
¦                              ¦в некоторых случаях - с        ¦
¦                              ¦летальным исходом)             ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Очень редко                   ¦тахикардия, фибрилляция,       ¦
¦                              ¦нарушения сердечного ритма     ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны сосудов                                  ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Нечасто                       ¦снижение артериального         ¦
¦                              ¦давления, повышение            ¦
¦                              ¦артериального давления,        ¦
¦                              ¦ощущение "приливов",           ¦
¦                              ¦похолодание конечностей        ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Редко                         ¦снижение артериального давления¦
¦                              ¦тяжелой степени, коллапс       ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной     ¦
¦клетки и средостения                                          ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Нечасто                       ¦одышка, бронхоспазм            ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Редко                         ¦интерстициальная пневмония (в  ¦
¦                              ¦некоторых случаях - с летальным¦
¦                              ¦исходом).                      ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта               ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦стоматит, тошнота, рвота, запор¦
¦                              ¦(в некоторых случаях приводит к¦
¦                              ¦паралитической кишечной        ¦
¦                              ¦непроходимости)                ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Часто                         ¦диарея (обычно умеренной или   ¦
¦                              ¦средней степени тяжести)       ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Редко                         ¦паралитическая кишечная        ¦
¦                              ¦непроходимость (лечение может  ¦
¦                              ¦быть продолжено после          ¦
¦                              ¦восстановления нормальной      ¦
¦                              ¦моторики кишечника); панкреатит¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей            ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦транзиторное повышение         ¦
¦                              ¦активности печеночных          ¦
¦                              ¦трансаминаз без клинической    ¦
¦                              ¦симптоматики                   ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей                  ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦алопеция, обычно умеренной     ¦
¦                              ¦степени                        ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Редко                         ¦генерализованные кожные реакции¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Частота неизвестна            ¦эритема на ладонях и стопах    ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ¦
¦ткани                                                         ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Часто                         ¦артралгия, боль в              ¦
¦                              ¦височно-нижнечелюстном суставе,¦
¦                              ¦миалгия                        ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Общие расстройства и нарушения в месте введения               ¦
+------------------------------T-------------------------------+
¦Очень часто                   ¦реакции в месте введения могут ¦
¦                              ¦включать эритему, жгучую боль, ¦
¦                              ¦изменение цвета вены и флебит в¦
¦                              ¦месте введения (степень 3-4:   ¦
¦                              ¦3,7% при монотерапии           ¦
¦                              ¦препаратом)                    ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Часто                         ¦астения, слабость, лихорадка,  ¦
¦                              ¦боль различной локализации,    ¦
¦                              ¦включая боль в грудной клетке и¦
¦                              ¦в области опухоли              ¦
+------------------------------+-------------------------------+
¦Редко                         ¦некроз тканей в месте введения.¦
¦                              ¦Данный эффект может быть       ¦
¦                              ¦уменьшен при правильной        ¦
¦                              ¦установке внутривенной иглы или¦
¦                              ¦катетера, а также за счет      ¦
¦                              ¦болюсного введения препарата и ¦
¦                              ¦обильного промывания вены после¦
¦                              ¦окончания инфузии              ¦
L------------------------------+--------------------------------

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Применять только по назначению врача.

Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.

В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

Влияние на фертильность

Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом.

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Симптомы

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда - в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Неотложная помощь

В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры - переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Антидот

Специфический антидот не известен.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

Совместное применение противопоказано:

С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется.

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности - применение альтернативных антибиотиков.

Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов

Совместное применение не рекомендуется:

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Митомицин С. повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов. Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р- гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорелбина

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует изофермент CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.

В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.

Пищевые продукты не влияют па фармакокинетические свойства винорелбина.

Фармацевтическое взаимодействие

Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Распределение

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5 - 39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Связывание с белками плазмы незначительное (13,5%). Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%). Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7 - 43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32 - 1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 град.С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.